Aunque en el siglo XIX, no se logra consolidar la Universidad Central de la Gran Colombia con sedes en Santafé, Caracas y Quito, y la ley expedida por Santander en 1826 en cierto modo dio pie al establecimiento de instituciones de educación superior para la naciente república, la primera universidad pública y estatal solo se hace realidad cuando en 1867 se funda la Universidad Nacional de Colombia con seis facultades: Artes y Oficios, Ciencias Naturales, Derecho, Ingeniería, Literatura y Filosofía, y Medicina, y la adhesión del Observatorio Astronómico, la Biblioteca Nacional, el Museo Nacional, el Laboratorio Químico Nacional, y los hospitales de la Caridad y Militar.
Irán apareciendo nuevas carreras terminada la guerra de los Mil días, como Arquitectura, Enfermería, Farmacia, Ingeniería Química, Medicina Veterinaria, Odontología y Química, luego en 1936 se crea la sede de Medellín al incorporar la Escuela Nacional de Minas fundada en 1886, y en fecha no precisada se hace lo propio constituyendo la Sede de Palmira al crear la Facultad de Ciencias Agropecuarias a partir de la Escuela Superior de Agricultura Tropical fundada en 1934; y por último la Sede Manizales en 1948, al constituirse la Facultad de Ingeniería en el marco del proyecto de Universidad Popular creada por ordenanza de 1943.
Pero la U.N. se ha venido cualificando a partir de la reforma más importante de su historia, emprendida en 1964 por José Félix Patiño, que reduce de 34 a 11 el número de facultades para crear solo tres grandes: las facultades de Ciencias, de Artes y Arquitectura y de Ciencias Humanas, con lo cual no solo abandona el carácter profesionalizante de la educación superior al incorporar las disciplinas para abatir la dependencia tecnológica, sino que con un presupuesto que se triplica logra hacer viable la investigación al modernizar los currículos, ampliar la planta docente, y dotarse de laboratorios y de otros equipamientos; razón por la cual entre 1967 y 1973, impulsa los primeros programas de maestría del país y en 1986 sus primeros doctorados en física y matemáticas.
Y en cuanto a su expansión, con una visionaria política de fronteras constituye las sedes Amazonia, Caribe, Orinoquia y Pacífico, así: en 1989, crea la Estación Científica de Leticia como un pequeño centro interfacultades con funciones de investigación, docencia y extensión universitaria, que en 1994 se convierte en la sede de la Amazonia; similarmente, en 1997 a partir del Instituto de Estudios Caribeños crea en San Andrés la sede del Caribe, que cuenta hoy con Maestría en Estudios del Caribe y Maestría en Ciencias-Biología; en 1993 constituye en Arauca la sede de la Orinoquia con las Facultades de Enfermería e Ingeniería Ambiental, el Instituto Orinocense y el Laboratorio de Suelos, Aguas y Foliares; y en 1997 constituye la sede del Pacífico en Tumaco, que con el Instituto de Estudios del Pacífico desde 2008 se ha venido implementando.
Y pese a su sesquicentenaria labor construyendo el proyecto de Nación, para el cual aplica desde el 2004 el 25% de sus recursos de inversión al financiamiento de la investigación misional, logrando generar el 28% de la producción científica colombiana y desplegar más de 10 mil proyectos de extensión en beneficio de 5 millones de compatriotas pertenecientes a comunidades vulnerables de las regiones más apartadas del territorio nacional, el presupuesto que le asigna la Nación únicamente le permite cubrir el 40% de sus necesidades, razón por la cual la estratégica institución que simboliza el Estado soberano colombiano tiende a desaparecer como institución pública al quedar condenada al perverso proceso de privatización al que se le somete.
La U.N. de Manizales, gracias a su capacidad genera el 25% de toda la investigación del Eje Cafetero. Iniciando el año 2016, de 256 profesores con doctorado y 498 con maestría en las cinco universidades de la ciudad y Cenicafé, dicha sede poseía 107 doctores y 180 maestros, equivalentes al 38% de los 754 investigadores así titulados de las seis instituciones, seguida de la Universidad de Caldas con el 36%. Por grupos de investigación inscritos en Colciencias, de 143 que tiene Manizales, dado que la de Caldas cuenta con 60 grupos y la Nacional de Manizales con 47, ambas universidades públicas concentran el 75% de los grupos certificados. 
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